Screeningul neonatal al fenilcetonuriei

Fiecare nou născut trebuie testat prin screening neonatal (5) pentru depistarea fenilcetonuriei. Screeningul neonatal PKU este o metodă care permite depistarea precoce a hiperfenilalaninemiei la un nou născut care aparent este sănătos. 

Diagnosticul prin screening neonatal permite instituirea unui tratament specific precoce, încă din primele zile de viață și în consescință prevenirea handicapului neuro-psihomotor indus de această afecțiune (6, 7, 8,14,19).

În România screeningul neonatal pentru fenilcetonurie se realizează la nivel național în 5 centre regionale, activitate finanțată de către Ministerul Sănătății în cadrul Programului Naţional de Sănătate a Femeii și Copilului (15, 20, 21).

Pentru efectuarea screeningului neonatal PKU medicul trebuie să obțină consimțământul informat de la mamă, menționat în scris în foaia de observație.

Pentru a-și da consimțământul, medicul trebuie să informeze mama în ceea ce privește valoarea testului de screening, procedura de screening, semnificația unui rezultat pozitiv, demersurile în situația unui test pozitiv. Consimțământul informat poate fi adresat special pentru screening neonatal PKU sau poate fi inclus în consimțământul general pentru toate investigațiile efectuate în maternitate incluzând testele de screening.

Recoltarea probei pentru screening PKU trebuie să fie consemnată de medic în foaia de observație a nou născutului cu menționarea datei recoltării. Menționarea în biletul de ieșire a nou născutului a efectuării screeningului este o informație de luat în considerație în situația unor evenimente medicale ulterioare care pun în discuție diagnosticul diferențial cu hipotiroidismul congenital.

Momentul recoltării probei de screening PKU la nou născut este dependent de vârsta gestațională a nou născutului și starea sa de sănătate. 

• La nou născuții normoponderali proba de screening va fi recoltată la 48-72h de la naștere, (1) sau chiar la 24 ore dacă măsurarea fenilalaninei este însoțită de determinarea raportului fenilalanină/tirozină (2). 
• La subponderali sau nou-născuții hrăniți inițial cu soluții glucozate și electrolitice, fără proteine (aminoacizi), medicul vă recomandă recoltarea probei a 3-5 a zi de la introducerea alimentaţiei lactate.
• La prematuri se efectuează două recoltări și anume la câteva zile după naștere și la externarea din maternitate.

Dacă nou născutul necesită transfuzie, recoltarea pentru screening se va face în primele 24 de ore de viață și se repetă după 10-14 zile (2).

Creșterea fenilalanineiplasmatice, element necesar în diagnostic, este dependentă de introducerea alimentației cu lapte. În cazul nou născuților hrăniți fără proteine, nu există aportul de fenilalanină necesar creșterii fenilalaninei plasmatice. În ceea ce privește prematurii aceștia au o imaturitate a sistemului enzimatic ce poate determina o creștere tranzitorie a fenilalaninemiei și implicit un test pozitiv la testul de screening. Odată cu maturarea sistemului enzimatic se normalizează și valorile fenilalaninemiei plasmatice

Metoda de screening pe dry spot este considerată cea mai eficientă metodă de screening neonatal în PKU (5). Proba de screening este recoltată pe bandeleta Guthrie din călcâiul copilului.

Trimiterea rapidă a probelor la laboratorul de analiză permite accelerarea procesului de diagnostic și implicit instituirea tratamentului

Dacă la testul de screening valorile fenilalaninei sunt>2mg/dl sau peste 120 µmol/L testul este considerat pozitiv și medicul coordonator al centrului de screening trebuie să informeze familia și să orienteze copilul spre un centru de diagnostic și tratament în PKU pentru confirmarea diagnosticului (4). Fenilalanina crescută la testul de screening ridica suspiciunea diagnosticului de fenilcetonurie.

Testul de screening pozitiv necesită confirmarea diagnosticului într-un laborator de specialitate.

 

Diagnosticul fenilcetonuriei

Un test pozitiv la screeningul neonatal pentru PKU, trebuie confirmat diagnostic prin dozarea fenilalaninei plasmatice. Testul screening este doar un test orientativ, deoarece există posibilitatea unor rezultate fals pozitive. 

Medicul poate opta și spre asocierea dozării fenilalaninei, a tirozinei și a raportului fenilalanină/tirozină. Dozarea tirozinei și a raportului fenilalanină tirozină alăturate fenilalaninei plasmatice sunt investigații care aduc un plus diagnosticului mai ales în situația nou născuțiilor cu probleme de alimentație.

Un copil care are fenilalanină plasmatică peste 360 m/moli/l (crescut) este diagnosticat cu hiperfenilalaninemie și trebuie să fie imediat tratat.

Dacă un copil cu fenilcetonurie nu este tratat sau este tratat neadcevat apar manifestări clinice neuropsihice severe, microcefalie, hipo- și hiper-excitabilitate, convulsii. Cu vârsta, dezvoltarea intelectuală și comportamentală este sever afectată, copiii prezentând anxietate, agresivitate, autism, IQ scăzut, dificultăți în procesarea informației, deficiențe de memorie.

Stabilirea toleranței la fenilalanină se face în condiții de spitalizare sub atenta supraveghere dietetică.

1. După fenilalanina plasmatică medicul încadrează bolnavul în următoarele forme clinice:

• PKU clasic dacă Phe plasmatică este > 1200 micromoli/L;
• variante ale PKU dacă Phe plasmatică este între 600 și 1200 micromoli/L;
• hiperfenilaninemie ușoară cu Phe sub 600 (360)sau PKU clasică cu fenilalanină plasmatică> 1200;
• PKU moderată între 900 și 1200, micromoli/L;
• PKU ușoară între 600-900 micromoli/L;
• hiperfenilalaninemie ușoară< 600 micromoli/L.

2. După nivelul toleranței la fenilalanină formele clinice sunt:

• PKU clasică cu o toleranță a phe de<21 mg/kg/zi;
• PKU moderată cu o toleranță a phe de 21-50 mg/kg/zi;
• PKU ușoară cu o toleranță a phe de > 50 mg/kg/zi

3. După răspunsul la Sapropterină formele clinice sunt:

• PKU;
• Deficit de BH4 cu nivel sub 360 micromoli/L ce nu trebuie tratată și peste 360 micromoli/L ce trebuie tratată.

La rândul său pacientul PKU este divizat în responsiv sau neresponsiv la PKU.

Medicul poate recomanda investigații de genetică moleculară pentru identificarea mutațiilor ADN, investigție utilă mai ales în situația în care necesitatea inițierii tratamentului nu este clară. Investigațiile de genetică moleculară deși sunt considerate adjuvante în diagnostic acestea au o importanță epidemiologică și în stabilirea atitudinii terapeutice.

Copiii cu hiperfenilalaninemie trebuie testați pentru deficitul de BH4. 

Depistarea deficiențelor de biosinteză și reciclare a cofactorului BH4 este esențială în stabilirea conduitei terapeutice deoarece copiii cu această afecțiune nu răspund la tratamentul dietetic. În această situație trebuie să se administreze neurotransmițători (dopamină, precursorii de serotonină) și BH4 sintetic (Sapropterină). Acest tratament influențează în mod pozitiv starea pacientului. Medicul poate opta pentru screeningul de BH4 prin dozarea pterinelor sanguine / urinare precum și a activității dihidropterin reductazei (DHPR) pe spot de sânge sau prin testul de încărcare cu Sapropterină.

La pacienții cu deficit de BH 4 modificările pterinelor sunt identice în sânge și urină. Analiza spotului de sînge (DBS) este mai practică și permite măsurărea pterinelor, activitatea DHPR și a aminoacizilor dintr-o singură probă

Medicul poate să recomande testarea PKU pe dry spot a copiilor cu retard mental, tulburări de comportament și pigmenție deficitară care nu au fost incluși anterior în programul de screening neonatal pentru PKU, precum și a frațiilor și părinților copiilor diagnosticați cu PKU (mai ales dacă medicul sesizează la aceștia prezența unor deficiențe psihointelectuale).

Și copii diagnosticați tardiv pot beneficia de tratamentul dietetic și medicamentos, situație în care tulburările comportamentale cum ar fi agresivitatea pot fi ameliorate.

Femeile cu fenilcetonurie trebuie să beneficieze de informare și consiliere dietetică înainte de sarcină. Copiii provenind din mame cu PKU care nu au control metabolic (nivelul Phe serice 120-360 micomol/l) pe toată perioada sarcinii pot prezenta la naștere: malformații cardiace congenitale, microcefalie, dismorfism, retard de creștere intrauterină. Un nivel al Phe matern de peste 1.200micromol/l crește mult riscul de anomalii congenitale la copil.

Se recomandă la copii cu hiperfenilalaninemie și PKU care au împlinit vârsta de 4 ani testarea sensibilității la Sapropterină. Rezultatele testului pot influența atitudinea teraputică în sensul introducerii Sapropterinei alături de dietă în tratament fapt ce are ca rezultat creșterea toleranței la fenilalanină, reducerea restricției dietetice și îmbunătățirea calității vieții.

Pentru a evidenția răspunsul la Sapropterină se poate efectua genotiparea. Genotipul poate fi predictiv pentru răspunsul la Sapropterină, dar corelațiile genotipfenotip astfel identificate sunt imperfecte.Răspunsul la Sapropterină nu este prezis cu exactitate de genotip cu excepția acelora cu două mutații nule în trans. Medicul va recomanda testarea pacienților cu PKU cu o doza zilnică de Sapropterină de 20 mg/ kg corp în condițiile unui aport proteic constant pe toată durata testării. O scădere mai mare a nivelului plasmatic a Phe a fost observată la doze de 20 mg/kg/zi comparativ cu 5 -10mg/kg/zi

Medicul trebuie să considere un pacient responsiv la Sapropterină dacă după încărcarea cu BH 4 se constată scăderea concentrației plasmatice de fenilalanină cu cel puțin 30% sau se dublează toleranța la fenilalanină. La pacienții cu concentrații mai mici de 400 micromoli/L responsivitatea trebuie testată numai după atingerea nivelului plasmatic de Phe > 400micromoli/L, prin creșterea aportului dietetic de fenilalanină.

Medicul poate crește aportul de fenilalanină prin liberalizarea dietei pe perioada testării cu condiția menținerii constantă a aportului proteic (menținerea aceluiași meniu zilnic) sau adăugarea unui ou zilnic sau prin adăugarea de fenilalanină.

Sursa www.ms.ro