Fenilcetonuria (PKU) este o boală monogenică în care mutaţiile genei localizate pe cromozomul 12q22-24, care codifică fenilalanin-hidroxilaza (PAH), cauzează o activitate enzimatică hepatică deficitară, care conduce la creşterea fenilalaninei (Phe) în sânge şi ţesuturi. Acumularea Phe la nivel plasmatic şi tisular cu scăderea biosintezei de tirozină este implicată în patogeneza PKU. Williams (2011) clasifică PKU într-o formă clasică în care nivelul de Phe este peste 1.200 μmol/l şi o formă medie, în care concentraţia Phe este cuprinsă între 600-1.200 μmol/l. La nou-născuţii cu PKU concentraţia serică a Phe la naştere este în limite normale, dar creşte în primele zile de viaţă. Unii autori consideră că valorile crescute ale Phe şi mai puţin ale tirozinei cauzează leziuni cerebrale care conduc la apariţia retardului mintal şi a crizelor epileptice. În absenţa tratamentului întârzierea în dezvoltarea cognitivă devine evidentă după vârsta de 6 luni şi este progresivă.

Patogenia disfuncţiei cognitive nu este încă bine cunoscută. Creşterea nivelului sanguin de Phe permite acumularea unui număr mare de metaboliţi la nivelul sistemului nervos central (SNC), cu efect toxic, care determină leziuni cerebrale difuze localizate în special la nivelul căilor dopaminergicele regiunii dorso-laterale ale cortexului prefrontal şi în substanţa albă (4). Datele din literatură susţin că Phe în exces interferează cu sinteza proteinelor cerebrale implicate în formarea mielinei şi a neurotransmiţătorilor. Surtees şi Blau (2005) consideră că afectarea transportului aminoacizilor neutri cu lanţ lung (LNAA) prin bariera hemato-encefalică este esenţială în patogeneza disfuncţiei mintale la pacienţii cu PKU (Fig. 1). Fenilalanina pătrunde în creier folosind transportorul LAT1 al aminoacizilor cu lanţ lung, în competiţie cu alţi 8 aminoacizi (tirozină, triptofan, valină, isoleucină, leucină, treonină, metionină, histidină). Afinitatea transportorului LAT1 pentru Phe este mare, conducând la o viteză de transport crescută chiar şi numai la concentraţii moderat crescute ale acesteia. Fenilalanina este transportată preferenţial prin bariera hemato-encefalică în detrimentul altor LNAA, rezultând concentraţii cerebrale crescute ale Phe şi concentraţii cerebrale scăzute ale altor LNAA (8,9).

La pacienţii cu deficit moderat de PAH cu o concentraţie moderat crescută a Phe s-au găsit concentraţii scăzute ale neurotransmiţătorilor şi s-a sugerat că deficienţa de dopamină are ca rezultat deficite la nivelul cortexului prefrontal. Comparativ cu deficitul de dopamină, deficitul de serotonină are influenţă mai mare, determinând disfuncţie psihosocială şi afectarea funcţiei cognitive. Din punct de vedere neurobiologic, sinteza proteinelor
cerebrale, în special a mielinei, este esenţială pentru dezvoltarea şi funcţionarea normală a creierului. Concentraţiile scăzute ale oricăror LNAA determină nu numai niveluri scăzute ale mielinei, dar şi ale altor proteine, inclusiv ale enzimelor cerebrale tirozin-hidroxilază, triptofan-hidroxilază şi piruvat-kinază (11).

Disfuncţia cognitivă la bolnavii cu PKU poate fi explicată prin două ipoteze. 

• Cortexul prefrontal este afectat de concentraţiile scăzute ale dopaminei, consecinţă a scăderii disponibilităţii tirozinei, care este precursorul căii dopaminergice.
• Concentraţiile crescute ale Phe sunt datorate scăderii biosintezei mielinei, formării sinapselor şi arborizaţiei dendritice. Pérez-Dueñas (2006) a observat la pacienţii cu PKU la care tratamentul dietetic a fost iniţiat precoce o corelaţie între volumul substanţei albe şi valoarea serică a Phe. De asemenea, Vilaseca (2010) a remarcat la 27 dintre pacienţii cu PKU trataţi, modificări ale volumului substanţei cerebrale albe şi cenuşii în funcţie de respectarea cu stricteţe a dietei.

Dezvoltarea mintală depinde de momentul diagnosticului, precocitatea începerii tratamentului şi de continuitatea acestuia. Diagnosticul tardiv sau lipsa de complianţă la tratament conduc la apariţia simptomelor caracteristice bolii: miros specific al pielii, părului şi urinii, hipotonia trunchiului, hipertonia extremităţilor, iritabilitate, leziuni cutanate, fotosensibilitate, comportament autist, convulsii recurente.

Un control metabolic necorespunzător are consecinţe severe asupra dezvoltării neuropsihomotorii, care variază în funcţie de vârstă. Sugarii cu PKU prezintă retard mintal, microcefalie, convulsii, tulburări de comportament, tulburări de creştere şi leziuni cutanate de tip eczemalike. Tabloul clinic la copii cuprinde disfuncţie mintală, tulburări de memorie, deficit de atenţie, tulburări de comportament, leziuni cutanate de tip eczema-like.
Adolescenţii cu PKU prezintă tulburări neuropsihice, depresie, anxietate, leziuni cutanate de tip eczema-like. Karimzadeh (2012) a urmărit 105 pacienţi diagnosticaţi cu PKU şi a observat prezenţa sindromului hiperkinetic cu deficit de atenţie la 85,7% dintre pacienţi, a comportamentului autist la 57,1%, a tulburărilor de opoziţie în 84,2% şi a tulburărilor anxioase la 74,2%. Autorul a evidenţiat o legătură de cauzalitate între prezenţa acestor probleme de comportament şi nivelul seric al Phe.

Într-un studiu realizat în 2010 pe un lot de 20 de copii diagnosticaţi cu forma clasică de PKU şi trataţi precoce, da Silva a urmărit performanţele intelectuale ale acestora. Autorul a concluzionat că diagnosticul precoce asociat cu un control riguros al dietei şi al nivelului Phe poate împiedica apariţia deteriorării cognitive caracteristică PKU, dezvoltarea cognitivă a acestor copii fiind în general în limite normale, ceea ce le permite o bună integrare în societate. În cazurile în care nu se reuşeşte menţinerea nivelului scăzut de Phe se precizează că apar tulburări ale funcţiilor executive cu repercusiuni asupra capacităţilor de învăţare şi adaptării sociale.

Gassio (2005) a evaluat cognitiv 37 de pacienţi cu PKU, observând că toţi prezentau întârziere de diferite grade în dezvoltarea mintală, probleme de orientare vizuală şi spaţială, tulburări ale funcţiilor executive şi atenţiei comparativ cu grupul de control şi că toate aceste probleme cognitive erau în relaţie directă cu valorile crescute de Phe înregistrate în primii 6 ani de viaţă.

Vilaseca (2010) consideră că la pacienţii cu PKU gradul de inteligenţă este în corelaţie directă cu respectarea dietei atât în primii 6 ani de viaţă, cât şi ulterior, recomandând continuarea cu stricteţe a tratamentului dietetic indiferent de vârstă.